De serie begint bijna 15 jaar nadat de originele film werd uitgezonden op de locatie waar het allemaal begon: East High. Een groep studenten telt af naar de openingsavond van de allereerste productie van hun school: "High School Musical". Romances bloeien op en vriendschappen worden op de proef gesteld terwijl er nieuwe worden gemaakt.
In de jaren 50 droomt Elizabeth Zott ervan wetenschapper te worden, maar in deze maatschappij is een vrouw slechts huisvrouw. Ze gaat werken bij een kookprogramma en neemt zich voor om huisvrouwen veel meer te leren dan alleen recepten.
Wat gebeurt er met een liefdevolle, rationele vader als zijn oogappels van dochters voor zijn ogen veranderen in onbegrijpelijke tieners, volledig gestuurd door hun hormonen? Paul Hennessy staat voor een raadsel. Hij reageert op manieren die hij zelf gek vindt. Gelukkig heeft hij ook nog een zoon van 13, die hij wel nog kan volgen. Cate gaat terug aan de slag. Paul heeft het er moeilijk mee dat zijn dochter Bridget een relatie heeft met de zoon van zijn collega Tommy. Als bezorgde vader vreest hij dat Kyle het hart van zijn dochter zal breken. Intussen moeten Paul en Cate tot hun grote verbazing vaststellen dat Kerry, die altijd een heel goede leerlinge was, geschorst is omdat ze spijbelde.
Joan Girardi begint zich een beetje vreemd te gedragen sinds haar familie naar de stad Arcadia is verhuisd. Niemand weet dat verschillende mensen zichzelf blijven voorstellen als God, en de tiener vervolgens specifieke aanwijzingen geven om dingen te doen. Onzeker over wat God wil, en als ze zelfs maar gezond is, begint Joan voorzichtig Gods cryptische richtlijnen te volgen, terwijl ze ondertussen probeert een 'normaal' tienerbestaan te behouden.
Een jongen komt op school om het leven door een val. Ok Chanmi gelooft niet dat haar tweelingbroer, Park Wonseok, zelfmoord heeft gepleegd en gaat naar de middelbare school van haar broer, Yongtan. Daar ontmoet ze Ji Sooheon, die getuige was van de dood van haar broer. Op Yongtan duikt een 'held' op die gepeste leerlingen wreekt. Chanmi speculeert dat het misschien verband houdt met haar broer en gaat naar deze held op zoek.
