Het is het jaar 2046. Na een vernietigende oorlog wonen mensen en aliens samen op aarde. Veteraan Joshua Nolan keert terug naar de ruïnes van zijn geboorteplaats St. Louis, waar inmiddels het stadje Defiance verrezen is. Daar probeert Nolan als sheriff de orde te handhaven.
De wereld bevindt zich midden in een industriële revolutie wanneer een bijna onsterfelijk monster verschijnt dat infecties gebruikt om mensen te transformeren in ondode wezens genaamd Kabane. De enige zwakte van deze monsters ligt in hun hart, dat wordt beschermd door een dikke laag ijzer. Op het eiland Hinomoto in het Verre Oosten hebben mensen afdelingen gebouwd om zichzelf tegen deze wezens te beschermen. Het vervoer van mensen en goederen tussen deze stations vindt plaats met behulp van enorme stoomlocomotieven genaamd Hayajiro. Ikomai, een jongen die in een stad genaamd Aragane-station woont en helpt bij het bouwen van deze locomotieven, heeft zijn eigen wapen uitgevonden, Tsuranukizutsu genaamd, om de kwaadaardige wezens te bestrijden.
Volgens 'The Nice and Accurate Prophecies van Agnes Nutter, Witch' (het enige volledig nauwkeurige boek met profetieën ter wereld), eindigt de wereld op een zaterdag. Aanstaande zaterdag zelfs. Vlak voor het eten. Dus de legers van Goed en Kwaad verzamelen zich, Atlantis stijgt en de temperamenten wakkeren aan. Alles lijkt volgens het 'Goddelijk Plan' te gaan. Behalve Aziraphale, een ietwat kieskeurige engel, en Crowley, een demon - die beiden sinds de begintijd onder de stervelingen van de aarde hebben geleefd en nogal van de levensstijl zijn gaan houden - kijken niet echt uit naar de komende oorlog.
Jackass is een televisieprogramma uit de VS, uitgezonden op MTV en bedacht door Jeff Tremaine, Johnny Knoxville en Spike Jonze. In de serie worden door een groep stuntmannen de meest absurde, lompe en gevaarlijke stunts uitgevoerd. Nadat de serie in 2002 tot een einde kwam, werden er meerdere succesvolle Jackass-films uitgebracht door Paramount Pictures. 'Jackass' betekent in het Engels letterlijk 'mannelijke ezel'. De term komt ongeveer overeen met het Nederlandse scheldwoord 'ezel': iemand die domme of roekeloze dingen doet.