Jackie Peyton is een ervaren verpleegster die al jaren meedraait op de spoedafdeling van een ziekenhuis in New York. Ze heeft dan ook een heel druk leven. Naast haar werk heeft ze ook nog haar gezin. Extra complicatie is dat niemand mag weten dat Jackie getrouwd is en twee dochters heeft. Alleen haar beste vriendin dokter O'Hara is op de hoogte. Om haar drugsverslaving te onderhouden heeft de getrouwde Jackie een buitenechtelijke relatie met apotheker Eddie. Door allerlei middeltjes probeert Nurse Jackie haar gedachten op orde te houden en haar stress dragelijk te maken. Maar het spreekt voor zich dat het bijzonder moeilijk is om haar zorgvuldig gecreëerde evenwicht te alle tijden te bewaren.
De briljante en charmante Dr. Max Goodwin is de nieuwste medische directeur van het oudste openbare ziekenhuis in Amerika. Zijn doel is om de bureaucratie te bestrijden en uitzonderlijke zorg te bieden. Hoe kan hij helpen? Dr. Goodwin wil de status quo verstoren en bewijzen dat hij er alles aan zal doen om dit onderbezette, slecht gefinancierde en ondergewaardeerde ziekenhuis nieuw leven in te blazen. Het enige ziekenhuis ter wereld dat ebola patiënten, gevangenen van Rikers Island en de president van de Verenigde Staten onder één dak kan onderbrengen. Hij wil het ziekenhuis terugbrengen naar de glorietijd waarin het op de kaart werd gezet.
