Lonesome Dove: The Series speelt zich af in het kleine westelijke stadje Curtis Wells en volgt eerst de romantiek en later het huwelijk van Newt Call en Hannah Peale, en de obsessie die Clay Mosby, die het grootste deel van de stad bezit, heeft met de jonge Hannah, die lijkt opmerkelijk veel op zijn overleden vrouw, Mary. Naast de getalenteerde vaste Canadese cast van Scott Bairstow, Christianne Hirt en Eric McCormack, bevatte de show ook de terugkerende spelers van Dennis Weaver als legende Buffalo Bill Cody, Diahann Carroll als herbergier en weduwe Ida Grayson, Paul Johansson als journalist en familie lid Austin Peale, en Paul Le Mat als Hannah's vader en de redacteur van de plaatselijke krant.
Billy groeide op in het Verre Westen, gesust door de boeiende verhalen van zijn vader, een voormalige avonturier. Hij heeft zijn Cowboy-outfit al en bovenal heeft hij zijn verlangen, hoe groot hij ook is, om het grote avontuur te beleven in deze fantastische speeltuin die elke ochtend zijn armen naar hem uitstrekt: het Wilde Westen! Dus neemt hij zijn onafscheidelijke vriend Jean-Claude, de regenworm, en zijn handlanger Suzie, de kleine wezel, mee, en daar gaan we! Maar in het Wilde Westen wordt, net als in het leven, niets van tevoren geschreven, heel snel worden ze geconfronteerd met onvoorziene situaties, soms zo stekelig als cactussen. Door ze zij aan zij te overwinnen en samen oplossingen te vinden, transformeren Billy, Jean-Claude en Suzie alle situaties in onvergetelijke stukjes van het leven.
Tijdens de Grote Depressie doet een vreemdeling met een gewelddadig verleden zich voor als prediker en jut boeren in een plattelandsgemeente in Iowa op te gaan staken.
Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.
De uitgestrekte, ongerepte Valley of the Wild Roses, in de Canadese Rocky Mountains, is het decor voor afzonderlijke verhalen over het westerse leven, familiedrama en romantiek. Mensen arriveren, vertrekken, keren terug op zoek naar liefde(s), rijkdom, verlossing, wraak...
