Het verhaal begint rond 1820 en wordt in de derde persoon verteld door 'Jacob Wheeler' en 'Loved By the Buffalo'. De serie volgt een blanke Amerikaanse familie en een indianenfamilie op het moment dat hun levens zich met elkaar vermengen door grote gebeurtenissen tijdens de Amerikaanse expansie. Het verhaal vermengt echte en fictieve personages en gebeurtenissen tijdens een lange tijdspanne, van 1825 tot 1890.
Ranger Woodrow Call heeft al veel van zijn vrienden begraven en besluit dat hij in zijn leven nog één belangrijke daad wil stellen: het fokken van een volmaakt paardenras door wilde mustangs te kruisen met Spaanse en Engelse paarden. Hij stuurt zijn vriend Gideon Walker erop uit om mannen te zoeken die een kudde mustangs van Texas naar Montana kunnen brengen.
In het Wilde Westen van de jaren 1860 en 1870 hebben Sarah en John New Babylon gesticht, een stad van verschoppelingen van alle achtergronden. Django wordt acht jaar eerder achtervolgd door de moord op zijn familie en is nog steeds op zoek naar zijn dochter, omdat hij denkt dat zij de moord heeft overleefd. Wanneer Django haar schokkend genoeg in Babylon aantreft, waar ze op het punt staat met John te trouwen, wil Sarah - inmiddels een volwassen vrouw - dat Django vertrekt uit angst dat hij Babylon in gevaar brengt. Maar Django, die gelooft dat de stad in gevaar is, is vastbesloten om zijn dochter niet twee keer te verliezen.
Sam Buckhart, een Apache-indiaan die het leven redde van een Amerikaanse cavalerieofficier na een Indiaanse hinderlaag. Toen de officier stierf, liet hij Sam geld na dat werd gebruikt voor een opleiding aan privéscholen en de Harvard Universiteit. Na school keerde hij terug naar New Mexico, waar hij plaatsvervangend maarschalk werd en werkte voor maarschalk Andy Morrison. Hij woonde in een pension gerund door Martha Commager. Het enige andere voortdurende personage was de 8-jarige Tess Logan, een wees die was gered door Buckhart.
De hebzucht regeerde in Californië tijdens de goudkoorts, toen mensen boven alles rijkdom en land begeerden. Langs de nieuwe grens tussen Mexico en de Verenigde Staten leidt een groep immigranten een wetteloze oorlog om heerschappij, aangewakkerd door woede en xenofobie. Samen creëren de immigranten de mythe van de Latino Robin Hood: Joaquín Murrieta.
Snel met de zweep, en nog sneller met een glimlach, rijdt Jane over de paden en het achterland op zoek naar waarheid en gerechtigheid, en laat ze zien waar echte helden van gemaakt zijn in deze geanimeerde westernavonturenreeks.
De uitgestrekte, ongerepte Valley of the Wild Roses, in de Canadese Rocky Mountains, is het decor voor afzonderlijke verhalen over het westerse leven, familiedrama en romantiek. Mensen arriveren, vertrekken, keren terug op zoek naar liefde(s), rijkdom, verlossing, wraak...
