De serie draait om de Amerikaanse Larry Appleton (Mark Linn-Baker) en zijn verre neef Balki Bartokomous (Bronson Pinchot). Appleton is een bloedserieuze journalist bij de Chicago Chronicle, waar zijn neef een vrolijke, uiterst naïeve schaapherder is, afkomstig van het fictieve Griekse plattelandseiland Mypos. Bartokomous is naar de Verenigde Staten gekomen om zijn familie te vinden en gaat samen met Appleton een appartement bewonen. Met zijn naïeve levensinstelling en letterlijke interpretaties van de Engelse taal en uitdrukkingen daarin, drijft hij Appleton bij tijd en wijle tot wanhoop. Om niet te spreken over de Myposiaanse uitdrukkingen waar hij niets mee kan. Op andere momenten leert Appleton van zijn Griekse neef dat het leven meer vrolijke kanten kent dan hij wilde inzien. Samen slaan ze zich door het leven van alledag en proberen ze zo goed mogelijk de relaties met hun Amerikaanse vriendinnetjes tot een succes te maken. Appletons vriendin Jennifer (Melanie Wilson) is daarbij een wat zonniger versi
Happylou verhuist naar Cebu om haar familie te helpen die naast een spoorlijn woont. Ook gaat ze op zoek naar de vader die ze nog nooit heeft ontmoet. Uiteindelijk zal ze de mensen ontmoeten die antwoorden zullen geven op haar levenslange vragen.
Betty Suarez gaat aan de slag als secretaresse bij het bekende modeblad Mode. Ze is slim, lief en bezit een hart van goud. Het enige dat ze niet mee heeft, is haar uiterlijk en dat is nou net het belangrijkste in de oppervlakkige modewereld.
De tweeling Zack en Cody Martin en hotelerfgename London Tipton zitten nu aan boord van de SS Tipton, een luxueus cruiseschip waarvan Londons vader eigenaar is. Ze zitten hier op Seven Seas High School en ontmoeten Bailey Pickett, die een goede vriendin van hen wordt. Mr Moseby is manager aan boord en ze reizen allemaal de wereld rond naar landen als Italië, Griekenland, India, Zweden en het Verenigd Koninkrijk, waar de tweeling en hun vrienden leren over verschillende culturen, avonturen beleven en zichzelf in allerlei grappige situaties werken.
Gary Hobson denkt dat hij misschien wel gek wordt als de krant van morgen op mysterieuze wijze arriveert en hem een verontrustende blik in de toekomst geeft. Wat gaat hij doen met het nieuws van morgen?
In deze afleveringen, die met een Emmy werd bekroond voor beste kinderanimatieserie, beleeft de heupschuddende koning Julien van Madagascar de gekste jungleavonturen!
