Op een dag wordt de jonge Yuki in het land Astraea wakker zonder herinnering aan zijn verleden. Maar hij hoeft niet lang te zoeken voordat hij drie mede vechters ontmoet die zich al snel bij hem aansluiten bij het oprichten van een gilde voor fijnproevers: Kokkoro, die hem trouw is en hem wil begeleiden, de altijd hongerige zwaardvechter Pecorine en de katteoren Karyl. .
Op een dag verdween New York City zoals wij het kennen van de ene op de andere dag in een mysterieuze mist. Nu bekend als Hellsalem's Lot, is het een plek geworden waar een andere onvoorstelbare wereld verbonden is met onze realiteit. Het evenwicht in deze nieuwe wereld wordt beschermd door een geheim genootschap dat bekend staat als Weegschaal. Leo, een journalist en fotograaf die in de stad aankomt, wordt onverwachts gerekruteerd om hun gelederen te versterken.
Mahiro Yasaka is een gewone middelbare scholier, totdat hij op een dag plotseling wordt aangevallen door een gevaarlijk monster. Net wanneer alles verloren lijkt te zijn, wordt hij gered door een vreemd meisje genaamd Nyaruko, die beweert de van vorm veranderende godheid Nyarlathotep te zijn uit Cthulhu Mythos van horrorauteur H.P. Lovecraft.
In een wereld die heel erg op de onze lijkt, hebben grote renpaarden uit het verleden de kans om herboren te worden als 'paardenmeisjes': meisjes met de oren en staarten van paarden, maar ook met hun snelheid en uithoudingsvermogen. De beste van deze paardenmeisjes gaan trainen aan de Tracen Academy in Tokio, waar ze hopelijk roem en fortuin zullen verwerven als racers en idolen.
Special Week, een paardenmeisje van het platteland op de middelbare school, is net overgeplaatst naar Tracen en ze is vastbesloten haar belofte aan haar moeder na te komen om het beste paardenmeisje van Japan te worden. Op weg naar school maakt ze een pitstop op het circuit en wordt ze meteen verliefd op de stijl van Silence Suzuka, waarbij ze vastbesloten is om in hetzelfde team als zij te racen.
Aan het begin van de serie, blijkbaar een jaar na de gebeurtenissen in de film, achtervolgen de witte bloedcel Osmose 'Ozzy' Jones en de ontstekingsremmende pil Drixenol 'Drix' in het lichaam van Frank DeTorre een roodvonk bacterie. Tijdens de achtervolging worden de drie door een mug uit Franks lichaam gezogen en getransporteerd naar dat van een jongen, genaamd Hector Cruz. Nadat ze het virus hebben verslagen en zich in hun nieuwe huis hebben gevestigd, worden Ozzy en Drix ingehuurd als privédetectives, waarbij ze beloven Hector te beschermen en hem onderweg zelfs door de beproevingen van de adolescentie heen te helpen.
Na haar middelbare schoolopleiding begint Natsuko Hirose haar carrière als animator. Haar talent komt snel tot bloei en binnen de kortste keren maakt ze haar debuut als regisseur. Haar eerste anime wordt een enorme hit, veroorzaakt een sociaal fenomeen en verdient haar erkenning als opkomend geniaal regisseur. Haar volgende project wordt een romantische komedie met als thema de eerste liefde! Omdat ze zelf echter nooit verliefd is geweest, heeft Natsuko moeite om het concept van de eerste liefde te begrijpen, en als gevolg daarvan kan ze het storyboard niet maken, waardoor de filmproductie tot stilstand komt. Op een dag valt ze flauw terwijl ze aan haar storyboard werkt en wordt ze wakker in de wereld van haar favoriete anime-film uit haar kindertijd 'A Tale of Perishing'.
