Melissa & Joey gaat over Melissa ("Mel") Burke, een voormalig feestbeest uit een goed milieu die nu in de lokale politiek zit. Wanneer haar zus in de gevangenis belandt voor fraude en haar zwager op de vlucht slaat voor de wet, krijgt Melissa haar neef en nicht in haar schoot geworpen. Alsof dat nog niet genoeg is, staat ook nog eens ene Joey ("Joe") Longo op de stoep, die op zoek is naar Mel's verdwenen zwager. Hij is zijn baan verloren als aandelenhandelaar en solliciteert nu als 'manny' voor Mel's huishouden.
Eric Camden, een dominee, en zijn vrouw Annie hebben een gezin met zeven kinderen. Hier hebben ze het vreselijk druk mee. De jongsten zijn nog peuters terwijl de oudsten inmiddels volwassen zijn en ook al een gezinnetje hebben.
Na een avontuurtje met een seriemoordenares, wordt de 23-jarige Jimmy onverwachts vader. Aangezien de moeder van het kind werd veroordeeld, moet Jimmy hun dochter Hope alleen opvoeden. En dat is voor Jimmy geen gemakkelijke klus.
